器官芯片有哪些类型？

肺芯片

根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，肺部疾病是2019年第三大死亡原因，这表明缺乏足够的治疗措施。此外，由于相关的高水平肺损伤，COVID-19爆发扩大了对肺病学研究的需求。

Huh 和同事设计了肺器官芯片，这是一种使用软光刻技术制造的基于PDMS的设备。该装置的制造方式是上下微通道，它们之间有细胞外基质 (ECM)，而侧室是通过蚀刻膜层形成的。灭菌后，培养的肺泡细胞被播种在上通道中，而内皮细胞占据相反的通道。形成的肺泡-毛细血管屏障被拉伸以复制呼吸机制。虽然有利于药物和毒性测试，但该设备不能完全模拟器官水平的肺功能。

Humayun等开发了一种肺气道芯片来研究平滑肌细胞 (SMC) 和上皮细胞 (EC) 之间的相互作用。该装置由PMMA使用微研磨和溶剂粘合技术制成。它由顶部的两个隔间和底部的两个隔间组成，具有不同的气道细胞类型和中间腔室中的水凝胶介质。使用该设备可以提取载有细胞的水凝胶，而不会产生交叉污染。

Park等人构建了另一个3D细胞生物打印气道芯片模型。 用于复制气道上皮和血管网络之间的界面。在这种情况下，最初使用内皮细胞生物墨水、肺成纤维细胞生物墨水、聚己内酯 (PCL) 和 PDMS 形成了3D微血管网络。根据目的打印 PCL，将生物墨水注入其特定位置，然后将PDMS射入框架中。研究发现该平台可用于临床前药物测试和筛选。

最近，Bai等能够使用经历循环呼吸样变形的人肺泡芯片证明肺组织的机械呼吸运动与宿主先天免疫之间的生理相关性。与静态OOAC平台相比，这标志着该领域的一项重大进步，因为它揭示了呼吸运动可以通过激活上皮细胞和内皮细胞中的保护性先天免疫反应来抑制病毒复制。

心脏芯片

心血管疾病 (CVD) 是全球主要的死亡原因。世卫组织估计，到2030年，大约2360万人将死于心血管疾病。药物引起的心脏毒性是上市后停药的主要原因之一；事实上，高药物损耗率是制药行业面临的一项重大挑战。使用心脏芯片研究心肌的功能和相互作用以及药物测试有助于开发有效的CVD治疗机制。然而，一个重大挑战是成熟心肌细胞的增殖潜力有限，这会阻止受伤/患病心脏的再生。因此，最近的研究集中在通过调节细胞周期调节剂来增强增殖。目前多种技术，如软光刻、基于激光的方法、静电纺丝和 3D 生物打印，已被用于制造芯片上的心脏。在体外心血管模型中，在静态条件下组织不表现出方向、排列或流动规定，因此无法概括原生心脏。

Jain及其同事设计了具有模拟心脏细胞微环境的方向和排列的心肌细胞。使用光学光刻技术制造硅晶片上的微脊，然后进行反应离子蚀刻。该模型主要用于研究心脏肥大和相关的组织内在排列为离子的快速传导提供了有利条件。

Marsano等开发了一个心脏芯片用于从新生大鼠和人类iPSC衍生的心肌细胞中产生功能强大的心脏组织。他们采用软光刻技术来制造设备的稳健性，以及由于其弹性和光学特性而采用的PDMS。这种设置能够实现成熟且功能强大的3D心脏微组织，并在补充特定药物后研究它们的相互作用。

Agarwal及其同事开发了一种高通量心脏芯片，用于准确分析肌肉工程组织的收缩反应。该系统还可用于识别与各种心脏药物的相互作用。在这里，基于激光的技术和计算机辅助设计被采用PDMS作为制造材料。由于开发的设计提供高通量和最佳重现性，它可以消除商业化过程中出现的转化障碍。

在静电纺丝和交联技术的帮助下，人类iPSC可以分化为产生均匀收缩的功能性心肌细胞层。该开发层随后可用于分析药物与心脏组织的相互作用和反应 。Zhang等人已使用3D生物打印技术生产心肌组织并将其与生物反应器结合，从而可用于心血管药物筛选。

生物电子技术同样也被用于心脏芯片，以记录心脏功能的物理和电气测量。这种碳纳米管形式的生物传感器被用来感知收缩性和动作电位。Wang等利用这些模型来测试和验证药物，因为这些传感器非常灵活并且具有出色的电阻测量能力。3D软电极阵列已被用于记录心肌细胞的电生理学，因为它具有灵活性以及在收缩和放松过程中可以感知心肌的偏转。

Liu及其同事最近设计的一种基于生物电子的心脏芯片评估了对缺氧的电生理反应。该装置是用光刻技术制造的。平面电极用于细胞外测量，而纳米柱阵列用于细胞内测量。流体装置由生物相容性PDMS制成，具体方法是将它们与制备的生物电子芯片连接起来，其中接种HL-1心肌细胞。通过合并的电极，作者观察到与缺氧诱导的心动过速相关的模式。同时使用纳米柱电极，获得了基于单细胞的动作电位的细胞内测量值。开发基于生物传感器的全功能心脏芯片设备将有助于在药物和激素等物质刺激时实时分析心脏功能，因此将成为心血管研究中的宝贵工具。

肾脏芯片

人体肾脏负责维持与去除有害或有毒物质相关的体内平衡，以及重新吸收身体正常运作所需的物质；药物和毒素引起的肾损伤可导致永久性肾功能衰竭。药物性肾毒性在急性肾损伤 (AKI) 中的作用表明了准确的药物检测和筛查系统的相关性。然而，由于代谢机制的差异，成功的临床前动物试验不能直接应用于人体。

功能性肾脏单位，即肾单位，是由肾小体和肾小管组成，在这些肾小体中发生过滤和重吸收。尽管观察肾细胞管状流动的最初实验装置是由Essig及其同事在2001年设计的，但Weinberg 及其同事在2008年提出了一种突破性的肾脏芯片设计，他们开发了一种基于微机电系统（MEMS）的生物人工装置。它是通过微细加工技术组装而成的，具有扩散能力，因此模仿了肾脏过滤系统不可或缺的亨利环的特性。肾小球和近端小管的设计也与亨利环一起开发，它们一起可以像肾单位那样进行过滤和重吸收，尽管效率不高。

为了重建肾小管细胞的功能，Jang和同事通过培养原代大鼠内髓管细胞 (IMCD) 制备了多层微流体装置。应用流体剪切来为培养的细胞重建类似体内的管状环境，实际上该设备可以模拟肾小管系统。后来，该装置与人肾上皮细胞的改进版本被开发出来，研究人员比较了静态和流体培养条件，并得出结论，生理流动在维持近端小管上皮细胞的功能方面起着至关重要的作用 。该模型似乎适用于肾毒性测试、肾小管生物过程的定量分析以及肾药理学。为了测试肾脏毒性，Kim等用PDMS制造了一个肾小管芯片，他们在膜中培养了Madin-Darby犬肾细胞并测试了药物庆大霉素的毒性。

尽管取得了上述进展，但开发芯片上的肾小球一直具有挑战性，因为难以复制过滤屏障和培养足细胞。Yang等开发了一种使用视黄酸 (RA) 和流体剪切应力 (FSS) 来复制肾小球体内环境的方法。该方法改善了足细胞分化，可用于肾小球疾病的病理生理学研究、慢性肾脏疾病的诊断和治疗。Zhou等人在芯片上设计了一个功能性肾小球来评估高血压肾病。为了复制肾小球，在膜的一侧涂有基底膜提取物，而在膜的另一侧培养来自小鼠的肾小球内皮细胞和足细胞。通过控制灌注通过膜的培养基的流速来重建高血压环境。为了提高实验效率，16个培养室被开发在一个具有共同入口的单芯片中。

肝脏芯片

肝细胞负责肝脏中的主要细胞功能。开发肝芯片设备的一个重大挑战是在体外环境中维持肝细胞的功能。Kane及其同事描述了一种带有微流控阵列的系统，其中大鼠肝细胞与3T3-J2成纤维细胞共培养，并不断充满细胞培养基和氧气。通过在多个阶段结合微光刻和软光刻的原理来构建阵列。随着培养基和氧气的灌注，他们观察到白蛋白和尿素的产生，从而表明微流体阵列中肝细胞的功能能力。

为了改善肝脏特异性功能，我们创建了一个灌注生物反应器来获得球体，因为它们在与肝脏代谢相关的长期研究中起着至关重要的作用。在自动化生物反应器中培养的球体提供了类似肝脏的环境和肝脏特异性功能。结合PDMS技术构建了基于椭球体的三维 (3D) 肝培养模型，从而设计了V形凹形微孔阵列，并能够形成大小均匀的椭球体。该系统可方便快速地灌注肝球体。

尽管做出了一些努力，但仍然缺乏完全复制人类肝功能的片上肝脏设备，例如用于胆汁分泌的 ECM。最近，Lee等使用细胞打印技术和生物材料生成了一个克服大部分这些限制的系统，以形成3D肝脏芯片。该系统在ECM和胆道流体通道方面的性能优于以前的2D/3D培养系统，从而为测试各种治疗、诊断和制药过程打开了大门。

其他芯片

芯片工程、细胞生物学和微流体的发展加速了不同类型器官和器官系统在芯片上的发展。OOAC技术的限制之一是在系统中产生生理相关的氧浓度。最近， Grant等描述了一种简单的策略，通过在特定位置培养细胞并允许它们通过有氧呼吸降低氧气浓度来实现持续和生理相关的氧气浓度。通过这种方式，他们能够在传统需氧细胞培养箱中培养的系统中产生一致的氧气梯度。化妆品经常通过激活免疫系统在某些人中引起过敏和炎症反应。皮肤芯片设备的可用性将允许进行化妆品测试以调查炎症、牛皮癣和其他与皮肤相关的病理。在开发皮肤芯片模型时，有必要重构所有相关部分，即表皮、基底细胞层、真皮和皮下组织。诸如光刻、微铣削、激光切割和3D打印等技术已被用于制造片上皮肤平台。然而，目前还没有完全集成的平台可以完全模仿皮肤的结构和功能特性。骨芯片技术可以为与造血干细胞生态位、假体器官、生物植入物相关的骨骼研究以及评估骨质疏松症、骨转移和其他与骨骼相关的问题等状况提供生理和病理生理模型。Tang等生产了一种由羟基磷灰石和PDMS制成的微流体装置。该芯片可用于模拟类似骨骼的环境，从而有助于药物筛选和其他治疗应用。

AI与器官芯片

不同的OOAC系统产生大量数据，必须仔细评估才能准确解释。将多个OOAC设备集成到一个平台中，特别是在癌症和转移研究中进行各种分析，从而形成了一个高通量系统，可以产生前所未有的数据量。例如，一项包含357个肠道管的芯片肠道实验研究产生了20,000个数据点，这是迄今为止已知的最大的OOAC数据集。使用癌症芯片或人体芯片设备将产生大量数据流和长时间的数据收集，这将需要数据管理和复杂的分析。为此，人工智能和大数据分析的进步可以提供可靠的资源来处理生成的信息，用于存储和分析。

机器学习算法可用于分析和分类数据。有三种主要类型的方法：监督学习、无监督学习和强化学习。前者添加了标记数据，而无监督学习方法提供了未标记数据。在采用算法之前，必须考虑其特性和应用。其他因素，例如数据大小，以及预测和分类是来自现有数据集还是实时分析等，也需要考虑。这些算法根据其目的考虑特征和参数。例如，在致癌病毒的筛选过程中，考虑了细胞数量、样品数量等参数以及溶解度和氧浓度等属性。当从观察到的参数中获得一定数量的数据时，它分为两部分：一个用于建模的训练数据集和另一个用于验证的数据集。机器学习算法用于训练数据集并开发预测后续新数据的模型。可以进行交叉验证来评估系统的性能。

人工智能可以与癌症芯片集成，以提供更实惠和先进的诊断和治疗方法。Kongadzem及其同事解释了他们在集成器官芯片中的机器学习方法以评估药物疗效的工作。支持向量机学习算法已被用于预测药物有效性，并且已经观察到当样本数据小于训练数据集时分类误差最小。Larsen等收集了1000名癌症患者的样本，以开发一个肿瘤类器官平台，以使用无标记光学显微图像生成基于人工神经网络的治疗分析分析，用于泛癌分析。

虽然人工智能的应用有助于提高OOAC设备的性能，但机器学习方法的能力和效率取决于是否有足够的数据量。噪声过大和采样不足的不良数据会对预测输出产生不利影响。然而，正在研究的多种方法在用于分子诊断和免疫治疗的芯片上建模疾病可能会克服这些问题，并推动医疗保健领域的革命性发展。

OOAC是一项处于发展早期阶段的不断发展的技术，但它的应用预示着一个充满希望的未来。当前的COVID-19爆发扩大了OOAC的研究和开发，特别是对于肺器官芯片。因此，预计这些设备将经历前所未有的增长，并在未来几年实现复合年增长率 (CAGR) 的提升。在过去十年中，一些政府主导的举措支持了这些技术的发展。ORCHID（器官芯片开发）项目是欧盟 (EU) 的一项倡议，旨在开发OOAC平台、连接利益相关者并为该领域带来创新增长 (https://h2020-orchid.eu/)。用于药物筛选的组织芯片是美国国立卫生研究院 (NIH) 国家推进转化科学中心 (NCATS) 的一个项目。它由不同的项目组成，例如开发组织模型或疾病模型，包括创新方法，例如在微重力下生长组织芯片。EVATAR是他们的热门项目之一，是肝脏和女性生殖道的3D OOAC平台。该装置可以模仿女性生殖系统，包括周期性激素。虽然肝脏不是女性生殖器官的一部分，但它参与与生殖相关的激素和药物代谢。该模型可用于与生育和女性健康相关的研究。它还可用于分析激素和药物相互作用、宫颈癌、子宫内膜异位症和其他与女性生殖系统相关的问题。